En esta región se encuentran los asentamientos humanos más antiguos del istmo de Panamá. Formó parte de la región cultural del Gran Coclé en donde se desarrolló uno de los primeros estilos cerámicos de América. Los primeros europeos en explorar Los Santos fueron los castellanos en el año 1515 bajo el mando de Gonzalo de Badajoz.
La palabra Veraguas pudiera tener varios orígenes o significados. En la elaboración de los nombres de los pueblos y accidentes geográficos de la península Ibérica ha intervenido un considerable número de grupos étnicos con sus respectivas lenguas. Probablemente la palabra Veraguas tenga influencias árabes.
Coclé fue fundada como departamento por acto del 12 de septiembre de 1855 de la Asamblea Constituyente, que se reunió en el Istmo para organizar el Estado Federal de Panamá creada ese mismo año. Esta fue la primera ocasión en que se usó el nombre de Coclé para referirse a está región. Su Cabecera fue Natá.
El resplandeciente Palacio Presidencial de Panamá es la base del Poder Ejecutivo del país, pero también es la residencia oFIcial del presidente de turno. Localizado en el corregimiento de San Felipe, este edificio ha sufrido muchísimos cambios y sus inicios se remontan al año 1673, cuando el área de Casco Viejo fue fundada.