En la época prehispánica, la región chiricana estaba habitada por poblaciones indígenas que sobrevivían a través de actividades relacionadas a la pesca, agricultura y a la caza. Estos grupos eran parte de la etnia guaymí o ngäbe, a los cuales también se les podía encontrar en Bocas del Toro y al norte de la provincia de Veraguas. Según palabras del famoso historiador Ernesto J. Castillero, la primera vez que se hace mención de la palabra Chiriquí en forma escrita fue en el documento conocido como “Relación”, perteneciente al conquistador Gil González Dávila. En el año 1522, Dávila navegó la costa panameña del lado pacífico. Aunque mucho se ha afirmado a lo largo de la historia que el término Chiriquí significa “Valle de la Luna” en dialecto ngäbe, no existe ningún tipo de registro que lo compruebe.
Chiriquí fue explorada en 1519 por el capitán español Gaspar de Espinosa, miembro de un grupo expedicionario encabezado por Pedrarias Dávila. Aparte de recorrer estas tierras, Espinosa realizó exploraciones llegando a conquistar la zona como parte de un proyecto colonizador que ejecutaba en Tierra Firme la Corona española. La conquista incluyó, como era común, la catequización, la enseñanza forzosa de la cultura y el maltrato hacia los grupos indígenas. De hecho, Gaspar de Espinosa tiene fama de haber sido uno de los más crueles conquistadores de la época, atribuyéndosele una gran cantidad de muertes y torturas de aborígenes. La colonización en las tierras chiricanas también produjo el asentamiento de los españoles, contribuyó así a la mezcla racial y cultural en la zona. En 1824, Panamá pasó a ser un departamento luego de uniera voluntariamente a la Gran Colombia. El istmo fue dividido en las provincias de Panamá y Veraguas. Esta última incluía los actuales territorios de Bocas del Toro y Chiriquí.
A pesar de formar parte de la provincia de Veraguas, Chiriquí funcionaba como una sola entidad política administrativa a comienzos del siglo XIX. Esto hizo que el político liberal José de Obaldía propusiera al Congreso colombiano la separación de las tierras chiricanas y así alcanzar su autonomía como provincia. Finalmente, la provincia chiricana fue dividida de manera oficial el 26 de mayo de 1849, siendo su primer gobernador Pablo Arosemena de la Barrera. En el año 1850, el Senado colombiano aprueba cambiar el nombre Chiriquí por “provincia de Fábregas”. Como era de esperarse, la decisión no fue aceptada por parte de los chiricanos quienes demandaban que se devolviera su región a su denominación original. Sus súplicas dieron frutos al año siguiente cuando se reinstauró el nombre original. En 1860, la capital de Chiriquí, David, obtiene el título de ciudad. En ese entonces, Panamá era un Estado Federal que desea mantenerse al margen de los conflictos provenientes de Colombia. Es así como el 31 de marzo de 1861 se crea el Acta de David. Este documento fue escrito por José de Obaldía, y en el se expresa el interés de los chiricanos para que Panamá se transformara en una nación independiente.
No obstante, tendría que esperar hasta el 4 de noviembre de 1903 para que sus deseos se cumplieran. Esa fecha, la población chiricana recibía con mucho gozo la noticia de los hechos separatistas del día anterior en la Ciudad de Panamá. En la nueva época republicana, el país se encontraba en una situación precaria en todos los aspectos, y Chiriquí no era la excepción. Años antes, David se vio involucrada en la Guerra de los Mil Días el 4 de abril de 1900, al ser capturada por tropas liberales lideradas por Belisario Porras. El ferrocarril de la provincia, que se extendía a través de Pedregal, David, Potrerillo, Boquete, Concepción, San Andrés, Progreso y Puerto Armuelles, sirvió para mejorar la comunicación y transporte de productos agrícolas, lo cual serviría para mejorar el comercio en una época de carencias. Su construcción empezó en 1914 y fue inaugurada por el mismísimo Belisario Porras en calidad de presidente de Panamá.
Se instituyeron desde 1918 varios aeropuertos (como el de David, Puerto Armuelles, San Félix, Divalá y Volcán) que recibían pasajeros y productos en avionetas. Durante buena parte del siglo XX, se fundaron escuelas, carreteras, universidades, centros de recreación, hoteles, medios de comunicaciones y hospitales que han ido creciendo con el pasar del tiempo. En 1997, con la creación de la comarca indígena Ngäbe-Buglé por decreto presidencial del gobierno de Ernesto Pérez Balladares, Chiriquí (al igual que Bocas del Toro y Veraguas) perdió territorio provincial. Esto se debe a que ancestralmente dichos territorios pertenecían a los Ngäbe y Buglé, pero cuando Panamá se separó de Colombia en 1903, sus tierras pasaron a formar parte de las mencionadas provincias.