En 1750 se intentó establecer una compañía minera que explotase los ricos yacimientos del Darién, pero los posibles interesados en la empresa se desanimaron al conocer la hostilidad de los nativos. Los gunas y los emberás contrabandeaban con productos extranjeros a cambio de armas de fuego, machetes y ron, controlando el desconocido Norte del Chacó, todo el golfo de Urabá, la zona del Sinú y el río San Juan hasta las proximidades del pueblo cartagenero de Tolú. A mediados de los 1750 se hizo evidente que aunque los gunas continuaban divididos en dos facciones: los más intransigentes al Oeste, en el río Sabanas y en el nacimiento del Chucunaque y los más dóciles al Este, la nueva política tampoco conseguía subyugarlos al orden colonial. En 1761 una expedición militar llegó al Darién para someterlos, pero aunque gracias a la presencia de un intérprete guna, que había pasado tres años en Jamaica, pudieron firmar tratados con algunas autoridades, no lograron gran cosa. Unos años después, en 1784, el rey ordenó al virrey de Nueva Granada, Antonio Caballero y Góngora, que ocupara la costa del Darién.
Inmediatamente después los españoles lograron establecer con mil dificultades algunos fuertes con pequeñas guarniciones en Carolina, Yaviza, Chepo, Caimán, Terable, Mandinga y Mandiyala. Pero tras un informe del sucesor de Caballero, Francisco Gil y Lemus a la corona, en abril de 1789, una cedula real ordenó el abandono de los fuertes.
Después de miles de muertos por ambos bandos y más de veinte años de guerra irregular, los caciques firmaron con el virrey de Santa Fe el tratado de Turbaco, en el que aseguraban que no entregarían el territorio a los ingleses y aceptaban la autoridad real a cambio de conservar su autonomía y su propio comercio.
La firma de un tratado en Cartagena en octubre de 1789 puso fin a tres siglos de enfrentamientos. Una última y tardía expedición emprendida al año siguiente, acabó con una ruinosa retirada de los españoles y cristalizó en un periodo de relativa calma hasta principios del siglo XX. Con el transcurso de los años los españoles comprendieron que obtener la sumisión de algunos líderes no era suficiente para dominar el Darién y abandonaron cualquier