La región de Panamá fue habitada por grupos aborígenes por lo menos desde el año 3.000 AC. Existen hipótesis que indican que hay rastros de grupos humanos de hace once mil años. Hay siete grupos indígenas en la actualidad que derivan de las tribus aborígenes que habitan la región desde hace milenios: los ngöbés, el grupo más grande, los guaymíes, buglés, tiribies y tules. Todos ellos hablan idiomas con raíces comunes al chibchense. La prehistoria de la población del istmo de Panamá está dividida en cuatro etapas de desarrollo económico: caza, recolección y pesca (del 10.000 al 3.000 a. C.); agricultura formativa (3.000 a 1.500 a. C.); agricultura establecida (1.500 a 300 a. C.); y finalmente la agricultura extensiva (300 a. C. hasta la conquista).
Cuando llegaron los españoles, la región del istmo de Panamá estaba habitada por alrededor de un millón de habitantes, organizados política y militarmente en grandes cacicazgos de corte teocrático, una nobleza sacerdotal con diversos estratos sociales: nobles, militares, sacerdotes, pueblo y esclavos.
El explorador español Rodrigo de Bastidas avistó las costas caribeñas de Panamá en 1501 y las recorrió en misión de reconocimiento.