Organización territorial durante la época colonial española
El avistamiento de América en 1492, precipitaría la colonización de sus tierras por parte de los españoles, en ese contexto Rodrigo Galván de Bastidas fue el primer español en visitar el istmo de Panamá, debido a que Colón había sido apresado en su tercer viaje, y los Reyes Católicos habían eliminado la exclusividad de la empresa del genovés (las Capitulaciones de Santa Fe).
En 1501, Rodrigo de Bastidas recorrió las costas de Venezuela y el norte de Colombia, hasta el golfo de Urabá. Posteriormente bordeó la costa del istmo panameño, y llegó casi hasta el emplazamiento actual del canal de Panamá. En este trayecto, los exploradores no fundaron ningún pueblo ni se adentraron en el territorio.
El 10 de octubre de 1502, en su cuarto viaje, Colón llegó a la costa atlántica del istmo, en las actuales provincias de Bocas Del Toro y Veraguas. El 2 de noviembre, llegó a una bahía en la actual provincia de Colón, a la que bautizó como el nombre de Portobelo o Puerto Bello. El 24 de febrero de 1503, Colón fundó Santa María de Belén, cuya existencia fue efímera debido a los constantes ataques de los indígenas.
Entre las primeras poblaciones fundadas por los españoles en el istmo de Panamá estarían: Santa María la Antigua (1510), Nombre de Dios (1510), Acla (1515) y la ciudad de Panamá (1519), siendo esta última la capital histórica del istmo.
Los españoles dividieron el istmo de Panamá en las provincias de Panamá, al oriente, y Veraguas, al occidente. Ambas provincias se encontraban insertas en el Reino de Tierra Firme.
El Reino de Tierra Firme, aglutinó la presidencia y la Real Audiencia de Panamá, que permanecería durante gran parte de la época colonial subordinada al Virreinato de Perú, hasta que fue degradada a convertirse en la Comandancia General de Tierra Firme en 1751, bajo la jurisdicción del Virreinato de la Nueva Granada.
En la práctica, la administración del territorio del istmo de Panamá no fue tan dependiente del virrey de la Nueva Granada, debido a que la mayor parte de los negocios de importancia se consultaban directamente a la corte en España.
Según Justo Arosemena, las provincias del istmo de Panamá fueron administradas nominalmente por el Virreinato de Nueva Granada por 70 años (entre 1740-1810); pero en la década entre 1810-1821, el istmo prácticamente sería gobernado por representantes directos de la corona, debido a la batallas que se llevaban en el interior del agonizante virreinato.
La administración colonial española en Panamá finalizó el 28 de noviembre de 1821.