Apenas que los españoles pisaron suelo istmeño por primera vez en 1501, Panamá quedó marcada para ser la ruta de tránsito principal para ir de un océano a otro. En 1519, los españoles empezaron a construir una ruta para comunicar el norte con el sur, que es lo que se conoció como Camino Real y luego como Camino de Cruces. Durante tres siglos se mantuvo esta vía de comunicación, hasta que en el siglo XIX era obvia la necesidad de contar con una opción que permitiera transportarse más rápido de un punto a otro. En 1834, el congreso de la República de la Nueva Granada (país conformado por Colombia y Panamá) le concede permiso al gobierno para que construya un camino o canal que atraviese el istmo de Panamá, y se optó por una vía férrea.
En 1846, el entonces presidente de Nueva Granada, Tomás Cipriano de Mosquera, le otorga privilegios al estadounidense William H. Aspinwall para que realice la construcción de un ferrocarril en Panamá. El 28 de diciembre de 1848, el embajador de Nueva Granada en Washington, Pedro Alcántara Herrán, firma con la recién creada Panama Railroad Company (Compañía del Ferrocarril de Panamá), propiedad de William Aspinwall, John Lloyd y Henry Chauncey, el contrato de concesión para construir el ferrocarril. Todo se formaliza el 15 de abril de 1850 con la firma del convenio Stephens-Paredes, el cual dio luz verde a los trabajos de construcción de la vía ferroviaria. La compañía del ferrocarril quería designar la bahía de Portobelo como la terminal de la obra en Colón. No obstante, la compañía se negó a comprarle el terreno donde se darían las construcciones a un empresario norteaméricano (de nombre George Loew) que pretendía venderles la propiedad por unos 3 millones de dólares, a pesar que éste la había adquirido por unos $500. Los constructores prefirieron comprar Manzanillo, una isla muy pantanosa (actual asiento de la ciudad de Colón) situada en la Bahía de Limón al escocés Daniel George por la suma de $1000.
El 2 de mayo de 1850, iniciaron las obras en la pantanosa isla de Manzanillo. Aspinwall no tuvo que esperar mucho para darse cuenta de la ardua tarea que le tocó dirigir. Las lluvias y el calor eran tenaces, hubo muchísimas muertes producto de la cólera, malaria y fiebre amarilla, y en ocasiones la obra quedaba paralizada por falta de trabajadores. El día 28 de enero de 1855, se llevó a cabo el primer viaje en la locomotora “Gorgona” entre la localidad de Chagres y la Ciudad de Panamá, con lo que quedó inaugurado el tan ansiado ferrocarril interoceánico. El costo por persona era de 50 pesos (ida y vuelta), una cifra considerada alta para esa época. La construcción de este ferrocarril costó cerca de 8 millones de dólares y se requirieron más de 300 puentes y alcantarillas para construir la ruta en su totalidad. En todo el tiempo que duró la construcción de la ruta ferroviaria, no se llevó nunca un registro oficial de fallecidos, pero se cree que murieron más de 15,000 personas por resultado de las enfermedades endémicas de la región. En este proyecto participaron inmigrantes hindúes, chinos, irlandeses, jamaiquinos, e inclusive esclavos del continente africano.
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