Fundación de La Villa de Los Santos
A los colonos que emigraron de las tierras coclesanas a las sabanas azuerenses se les había prohibido terminantemente la fundación de ciudades; a pesar de ello, un grupo de colonos natariegos y habitantes de Parita, Cubita, Mensabé y Guararé decidieron erigir un núcleo poblacional a orillas del río Cubita siguiendo el estilo de una ciudad colonial española, a la que denominaron Los Santos, porque su fundación se realizó el primero de noviembre de 1569, día de tal advocación religiosa.
Natá se opuso a tal fundación, por ver entorpecidos sus intereses económicos en impuestos que recibía de la región. Por ello el Alcalde Ordinario de Natá, Rodrigo de Zúñiga, encabezó una avanzada militar contra los santeños. Alrededor del cinco de noviembre se dio el encuentro entre los bandos rivales en las márgenes de la Quebrada de Rabelo, denominada así probablemente por ser propiedad de uno de los fundadores de Los Santos: Ambrosio Rabelo. Los fundadores fueron apresados y sus casas destruidas, el líder del grupo fundador y primer alcalde de Los Santos, D. Francisco Gutiérrez, hombre de visión y liderazgo, fue condenado inicialmente a la horca, pero luego se bajó su pena al destierro.
La oposición natariega a la existencia de Los Santos toma luego la forma de una prolongada disputa legal que se ventila en la Audiencia de Panamá. En este punto, representantes de la Corona inspeccionan el sitio escogido por los fundadores santeños y concluyen, que el sitio es óptimo y la idea fundacional es acertada. La justificación para hacer una ciudad adicional - y en ese sitio - queda entonces claramente establecida.
Para complacer a ambas partes, es decir a natariegos y santeños, la Corona decidió reconocer la existencia de la población de Los Santos en la Provincia de Tierra Firme, pero no con el alto título de “ciudad” (como lo tenía Natá), sino con el menguado título de “Villa”. De ahí que este pueblo se llame todavía hoy La Villa de Los Santos, aún habiendo podido enmendar este desaire tras los ilustres episodios de siglos subsiguientes. Sigue siendo “villa” como perpetuo desafío a lo que la ARROGANCIA de la monarquía española representó para nuestro caserío incipiente en aquella época embrionaria. A pesar de llevar el nombre de "Villa", en la cúspide de su importancia demográfica, llegó a ser la segunda en tamaño y relevancia económica en todo el Istmo, superada solamente por la ciudad de Panamá.
En 1589, la mina de Concepción fue clausurada, esto causó una depresión económica en la región, llevando a sus pobladores a emigrar a áreas deshabitadas de la península, buscando nuevas tierra. Estas excursiones de santeños plantaron las semillas poblacionales de casi todos los pueblos que cubren la península de Azuero hoy en día. Así, Los Santos fue la primera y la más antigua de las poblaciones azuerenses: fue también el punto radial del cual parten los fundadores de casi todas las otras ciudades del área.
En 1630, Fray Antonio Vázquez de Espinosa, en el Compendio y Descripción de las Indias Occidentales, dice que Natá era una población pequeña poblada por españoles e indios. Con relación a Parita y a La Villa de Los Santos, dice:
"Ocho leguas adelante [de Natá] está la villa de los Santos, población de doscientos vecinos españoles, muy abastecido y regalado, junto a él el pueblo de Parita, que todos los indios hablan la lengua española, habiendo olvidado la natural y materna."
Finalmente, el 10 de noviembre de 1821, los comuneros más relevantes del partido de Los Santos, reunidos en la casa del Cabildo de la villa, declaran rotas las cadenas que los habían unido, durante casi más de trescientos años, al Imperio Español. A este histórico hecho se le conoce como el “Grito de la Villa”, y constituye el ejemplo prístino de la vocación de libertad del pueblo azuerense.